Correlazioni tra Mutazioni MTHFR e Infertilità

La metilentetraidrofolato reduttasi, noto come MTHFR è un enzima essenziale per il metabolismo dell’acido folico e dell’omocisteina, mutazioni su questo gene sono correlate ad infertilità. Due delle varianti genetiche più studiate in relazione a disfunzioni metaboliche e potenziali effetti sulla fertilità sono le mutazioni C677T e A1298C. Queste mutazioni sono associate a una ridotta funzione enzimatica, che può portare a iperomocisteinemia e ad alterazioni nel metabolismo del folato, fattori considerati rilevanti per il successo riproduttivo. Nello specifico, la loro associazione con infertilità maschile e femminile è un campo di ricerca in espansione, con implicazioni potenziali per la diagnosi e il trattamento delle difficoltà riproduttive.

Le Mutazioni MTHFR C677T e A1298C e infertilità

Mutazione C677T: La mutazione C677T comporta la sostituzione di una citosina (C) con una timina (T) alla posizione 677 del gene MTHFR, causando un cambiamento nell’amminoacido codificato (da alanina a valina). Gli individui che sono omozigoti per questa mutazione (T/T) presentano una riduzione fino al 60-70% dell’attività enzimatica dell’MTHFR rispetto ai portatori del genotipo normale (C/C). Questa riduzione enzimatica porta a un accumulo di omocisteina nel sangue, una condizione nota come iperomocisteinemia, e a una diminuzione dei livelli di folato metilato disponibile per importanti processi cellulari, inclusa la sintesi di DNA e RNA.
Mutazione A1298C: La mutazione A1298C implica la sostituzione di una adenina (A) con una citosina (C) alla posizione 1298. Anche questa mutazione può ridurre l’efficienza dell’MTHFR, sebbene in misura minore rispetto alla mutazione C677T. La mutazione A1298C non sembra causare iperomocisteinemia da sola, ma può avere effetti additivi o sinergici quando presente in combinazione con la C677T.

Meccanismi Patogenetici e Impatto delLe mutazioni MTHFR e Infertilità

Alterato Metabolismo del Folato e dell’Omocisteina e infertilità:
Entrambe le mutazioni MTHFR influenzano il ciclo del folato e dell’omocisteina, fondamentali per la sintesi del DNA e la riparazione del danno al DNA, processi cruciali per la spermatogenesi e l’ovogenesi. Un’alterazione nel metabolismo del folato può compromettere la qualità ovocitaria e spermatica, interferendo con la fertilità. Livelli elevati di omocisteina sono stati associati a disfunzioni vascolari e a un microambiente uterino sfavorevole, che può compromettere l’impianto dell’embrione e aumentare il rischio di aborto spontaneo (Rai, et al., 2017).

Infertilità Femminile:

Le donne portatrici delle mutazioni MTHFR C677T o A1298C possono essere a rischio di alterazioni nella maturazione ovocitaria e nell’impianto embrionale e infertilità. Alcuni studi indicano che le mutazioni MTHFR, soprattutto in forma omozigote o eterozigote combinata (C677T/A1298C), possono essere associate a un aumento del rischio di aborti spontanei ricorrenti e a fallimenti della fecondazione assistita (Serrano, et al., 2019).
Un aumento dei livelli di omocisteina nel liquido follicolare può danneggiare la qualità degli ovociti, con un impatto negativo sui tassi di gravidanza, specialmente nelle tecniche di fecondazione in vitro (IVF). Inoltre, la carenza di folati, legata all’attività ridotta dell’MTHFR, può influire negativamente sullo sviluppo embrionale precoce.

Infertilità Maschile:

Negli uomini, la mutazione C677T è stata associata a una riduzione della qualità del liquido seminale, inclusi parametri come motilità, morfologia e concentrazione degli spermatozoi. La mutazione può causare un aumento dello stress ossidativo e della frammentazione del DNA spermatico, compromettendo la fertilità maschile (Lee, et al., 2016).
La mutazione A1298C, quando combinata con C677T, può amplificare gli effetti negativi sulla spermatogenesi, sebbene i dati siano meno chiari rispetto alla variante C677T.

Approcci Terapeutici

Integrazione di Folato e Vitamine del Gruppo B:
Per mitigare gli effetti delle mutazioni MTHFR sull’ infertilità , l’integrazione con alte dosi di acido folico (o meglio, 5-metiltetraidrofolato, una forma metilata attiva) è stata proposta come una strategia efficace. L’integrazione con vitamine B6 e B12 può ulteriormente ridurre i livelli di omocisteina e migliorare la qualità ovocitaria e spermatica (Ebisch, et al., 2006). Questa strategia è particolarmente utile per le donne che tentano di concepire tramite tecniche di fecondazione assistita.
Monitoraggio dei Livelli di Omocisteina:
Il monitoraggio regolare dei livelli di omocisteina può essere un utile indicatore di rischio per i pazienti con mutazioni MTHFR. Il mantenimento di livelli normali di omocisteina tramite una corretta integrazione nutrizionale può migliorare gli esiti riproduttivi.

Le mutazioni C677T e A1298C del gene MTHFR possono influenzare significativamente la fertilità, con effetti potenzialmente più marcati nelle donne e negli uomini che presentano una combinazione di entrambe le mutazioni. Sebbene l’associazione tra mutazioni MTHFR e infertilità non sia ancora del tutto chiarita, è evidente che l’iperomocisteinemia e l’alterato metabolismo del folato possano giocare un ruolo critico nei casi di infertilità idiopatica. L’integrazione con folato e vitamine del gruppo B offre una promettente strategia di gestione, ma ulteriori studi sono necessari per ottimizzare il trattamento e comprendere meglio i meccanismi alla base di questa relazione.

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Referenze Bibliografiche

Ebisch, I. M. W., Thomas, C. M., Peters, W. H., Braat, D. D., & Steegers-Theunissen, R. P. (2006). The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility. Human Reproduction Update, 13(2), 163-174. doi:10.1093/humupd/dml053. https://doi.org/10.1093/humupd/dml054.
Lee, H. C., Jeong, Y. M., Lee, S. H., Cha, K. H., Song, S. H., Kim, N. K., … & Lee, S. (2016). Association study between folate pathway gene single nucleotide polymorphisms and male infertility in a Korean population. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 33(4), 683-689. doi:10.1007/s10815-016-0690-y
Rai, R., Regan, L., & Clifford, K. (2017). Thrombophilia and pregnancy loss. Reproductive Biology and Endocrinology, 15(1), 1-9. doi:10.1186/s12958-017-0236-8
Serrano, F., Lima, M. L., Sousa, M., & Silva, J. V. (2019). The impact of MTHFR genetic variants on reproductive health and embryo outcomes: a review. Fertility and Sterility, 111(5), 873-884. doi:10.1016/j.fertnstert.2019.02.027