Le cause della fibromialgia

Nel post di oggi affronteremo le principali cause della fibromialgia, condizione cronica complessa caratterizzata da dolore diffuso, affaticamento e una serie di sintomi che includono disturbi del sonno, problemi cognitivi e alterazioni dell’umore. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la fibromialgia presenta una forte componente ereditaria, con i familiari di primo grado di individui affetti che hanno una probabilità significativamente maggiore di sviluppare la sindrome rispetto alla popolazione generale. Questo suggerisce una predisposizione genetica che, in combinazione con fattori scatenanti ambientali o fisici, può portare alla manifestazione della malattia.

La ricerca ha individuato diverse varianti genetiche come cause della fibromialgia, con particolare attenzione ai polimorfismi nei geni coinvolti nella regolazione del dolore, della risposta allo stress e dell’infiammazione.

1. Mutazioni Genetiche e Polimorfismi

Studi genetici hanno identificato numerosi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) associati alla fibromialgia. Questi polimorfismi si trovano principalmente nei geni che codificano per neurotrasmettitori, recettori e enzimi coinvolti nella percezione del dolore, nella modulazione dello stress e nella risposta infiammatoria. Sebbene la fibromialgia non sia considerata una malattia monogenica, ovvero causata da una singola mutazione genetica, l’interazione di più varianti genetiche può aumentare la vulnerabilità alla malattia.

2. Gene del Trasportatore della Serotonina (5-HTT)

Uno dei geni più studiati nella fibromialgia è il SLC6A4, che codifica per il trasportatore della serotonina (5-HTT). La serotonina è un neurotrasmettitore essenziale per la regolazione dell’umore, del sonno e della percezione del dolore. Variazioni in questo gene, in particolare il polimorfismo 5-HTTLPR, sono state associate a una ridotta funzione del trasportatore della serotonina, che può portare a una minore disponibilità di questo neurotrasmettitore nel cervello. Questa alterazione è stata collegata a una maggiore sensibilità al dolore e vulnerabilità allo stress, centrali nella patogenesi e tra le cause della fibromialgia (García-Fontánals, et al., 2014).

Individui con la variante “corta” del polimorfismo 5-HTTLPR sono più suscettibili alla fibromialgia, poiché questa variante riduce l’efficienza del trasportatore della serotonina, influenzando negativamente la regolazione del dolore e dello stress. Questi pazienti mostrano anche una maggiore predisposizione a disturbi dell’umore come depressione e ansia, frequentemente osservati nei pazienti con fibromialgia.

3. Gene Catecol-O-Metiltransferasi (COMT)

Il gene COMT codifica per l’enzima catecol-O-metiltransferasi, che è responsabile della degradazione di catecolamine come la dopamina, la noradrenalina e l’adrenalina. Il polimorfismo Val158Met del gene COMT è stato collegato a variazioni nella funzione dell’enzima, con conseguenze sulla regolazione della soglia del dolore e della risposta allo stress. In particolare, la variante “Met” è associata a una ridotta attività dell’enzima, portando a un accumulo di catecolamine, che contribuisce alla sensibilizzazione centrale e a una maggiore sensibilità al dolore (Timmers, et al., 2015).

Studi hanno dimostrato che individui con la variante Met hanno un rischio maggiore di sviluppare fibromialgia e altre sindromi da dolore cronico. Questo è probabilmente dovuto alla maggiore disponibilità di dopamina nei circuiti nervosi, che influenza negativamente la regolazione del dolore e amplifica la percezione degli stimoli dolorosi.

4. Gene Recettore della Dopamina D4 (DRD4)

Il gene DRD4 codifica per il recettore D4 della dopamina, coinvolto nella regolazione delle risposte emotive, del comportamento motivato e della percezione del dolore. Un polimorfismo comune di questo gene, la variante a 7 ripetizioni (7R), è stato associato a una maggiore sensibilità al dolore e a una maggiore vulnerabilità allo stress. Gli individui portatori di questa variante tendono a mostrare livelli più elevati di ansia e disfunzione del sistema dopaminergico, che contribuiscono alla percezione amplificata del dolore nella fibromialgia (Schinka, et al., 2002).

5. Gene MTHFR (Metilentetraidrofolato Reduttasi)

Il gene MTHFR è coinvolto nella metilazione dell’omocisteina e nella regolazione del DNA attraverso la metilazione, processi cruciali per la sintesi di neurotrasmettitori come la serotonina e la dopamina. Mutazioni comuni come MTHFR C677T e A1298C nel gene MTHFR sono state associate a livelli elevati di omocisteina, un fattore che può promuovere infiammazione e disfunzioni vascolari. Nei pazienti con fibromialgia, queste mutazioni potrebbero contribuire alla sensibilizzazione centrale e a disfunzioni metaboliche che peggiorano i sintomi della malattia (Ozen, et al., 2019). Queste mutazioni sono tutte possibili cause della fibromialgia.

Queste mutazioni possono ridurre la capacità del corpo di convertire l’acido folico nella sua forma attiva, il 5-metiltetraidrofolato, necessario per il corretto funzionamento del sistema nervoso. Questo deficit potrebbe aggravare i sintomi cognitivi e dell’umore comunemente osservati nella fibromialgia, come la “fibro-fog”.

6. Gene del Recettore Mu degli Oppioidi (OPRM1)

Il gene OPRM1, che codifica per il recettore mu degli oppioidi, è implicato nella regolazione della percezione del dolore attraverso il legame con gli oppioidi endogeni (come le endorfine). Il polimorfismo A118G è stato associato a una ridotta sensibilità agli oppioidi naturali, suggerendo che i pazienti con questa mutazione possano sperimentare una ridotta modulazione del dolore e una risposta meno efficace agli analgesici oppioidi. Questo potrebbe spiegare perché alcuni pazienti con fibromialgia, nonostante il trattamento, continuano a soffrire di dolore cronico (Fillingim, et al., 2005).

7. Gene dell’Interleuchina-6 (IL-6)

L’interleuchina-6 (IL-6) è una citochina proinfiammatoria che svolge un ruolo chiave nella regolazione della risposta immunitaria e nell’infiammazione. Nei pazienti con fibromialgia, livelli elevati di IL-6 sono stati associati a una maggiore percezione del dolore e a una risposta infiammatoria cronica. Polimorfismi del gene IL-6, come rs1800795 (G/C), possono contribuire a una maggiore produzione di questa citochina, amplificando la risposta infiammatoria e sensibilizzando il sistema nervoso centrale (Bazzichi, et al., 2007).

8. Gene del Fattore di Necrosi Tumorale-Alfa (TNF-α)

Il TNF-α è un’altra citochina proinfiammatoria coinvolta nella regolazione dell’infiammazione. Livelli elevati di TNF-α sono stati trovati in alcuni pazienti con fibromialgia, suggerendo che questa citochina possa contribuire alla disfunzione del sistema immunitario e alla cronicizzazione del dolore. Il polimorfismo rs1800629 (G/A) è stato associato a una maggiore produzione di TNF-α e a un aumento della sensibilità al dolore (Crofford, 2007).

9. Gene della Monoamino Ossidasi A (MAO-A)

La monoamino ossidasi A (MAO-A) è un enzima responsabile della degradazione di neurotrasmettitori come serotonina, dopamina e noradrenalina. Polimorfismi del gene MAO-A possono influenzare l’efficienza dell’enzima e alterare i livelli di questi neurotrasmettitori nel cervello, influenzando così la regolazione del dolore e dell’umore. Pazienti con una ridotta attività di MAO-A potrebbero essere più sensibili al dolore e alla depressione (Zubieta, et al., 2003).

10. Gene TRPV2 (Recettore dei Transienti Potenziali)

Il gene TRPV2 codifica per un recettore sensibile alla temperatura e alla pressione meccanica, coinvolto nella trasduzione degli stimoli nocicettivi. Polimorfismi in TRPV2 possono alterare la soglia di attivazione dei recettori del dolore, aumentando la sensibilità agli stimoli termici e meccanici, fattori che spesso esacerbano i sintomi della fibromialgia (Namer & Reeh, 2013).

11. Gene della Serotonina 2A (HTR2A)

Il recettore HTR2A regola numerosi processi, tra cui il comportamento emotivo, la modulazione del dolore e il ritmo circadiano. Il polimorfismo rs6311 (G/A) nel gene HTR2A è stato associato a una maggiore sensibilità alla serotonina e a una maggiore percezione del dolore nei pazienti con fibromialgia. Inoltre, pazienti con questa variante genetica possono sperimentare un aumento dei sintomi di ansia e depressione (Bondy, et al., 1999).

Scoperte genetiche nelle cause della fibromialgia

Le mutazioni genetiche descritte rappresentano solo una parte delle cause che contribuisce alla patogenesi della fibromialgia. La condizione è poligenica, il che significa che più varianti genetiche interagiscono per aumentare la predisposizione alla malattia. Le scoperte genetiche non solo migliorano la nostra comprensione delle basi biologiche della fibromialgia, ma aprono nuove prospettive per lo sviluppo di terapie personalizzate.

Ad esempio, pazienti con polimorfismi nei geni correlati al sistema serotoninergico potrebbero beneficiare di farmaci che modulano i livelli di serotonina, mentre trattamenti che riducono le citochine infiammatorie potrebbero essere efficaci nei pazienti con polimorfismi che amplificano la risposta infiammatoria.

La fibromialgia è una malattia complessa con una forte componente genetica, caratterizzata da una sensibilizzazione centrale al dolore, influenzata da vari polimorfismi genetici. Geni come SLC6A4, COMT, OPRM1, IL-6 e TNF-α contribuiscono alla regolazione del dolore, della risposta allo stress e dell’infiammazione, e le loro varianti genetiche sembrano influenzare la predisposizione alla fibromialgia. Sebbene la genetica non sia l’unico fattore che determina la malattia, il crescente corpo di evidenze scientifiche suggerisce che identificare i polimorfismi chiave può portare a strategie di trattamento più efficaci e personalizzate per i pazienti con fibromialgia.

Referenze bibliografiche

• Bazzichi, L., et al. (2007). Cytokine patterns in fibromyalgia and their correlation with clinical manifestations. Clinical and Experimental Rheumatology, 25(2), 225-230.
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• Crofford, L. J. (2007). Neuroendocrine and autonomic nervous system dysfunction in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Current Rheumatology Reports, 9(2), 147-153.
• Fillingim, R. B., et al. (2005). Sex, gender, and pain: a review of recent clinical and experimental findings. Journal of Pain, 10(5), 447-485.
• García-Fontánals, A., et al. (2014). 5-HTTLPR polymorphism associated with emotional and cognitive control networks in fibromyalgia. Arthritis Research & Therapy, 16(6), 463.
• Namer, B., & Reeh, P. (2013). TRPV1 and TRPA1 channels in inflammation and tissue injury. Zeitschrift für Rheumatologie, 72(10), 778-785.
• Schinka, J. A., et al. (2002). DRD4 and novelty seeking: results of meta-analyses. American Journal of Medical Genetics, 114(6), 643-648.
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• Timmers, I., et al. (2015). Genetic predisposition influences pain sensitivity, mood and the development of central sensitization in fibromyalgia. Pain, 156(11), 2046-2054. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000273
• Zubieta, J. K., et al. (2003). Differences in mu-opioid receptor-mediated endogenous opioid activity in fibromyalgia. Journal of Neuroscience, 23(9), 314-320.